Sujet

Le Chimpanzé est le grand singe avec lequel l’Homme est le plus étroitement apparenté. Ces deux primates partagent un ancêtre commun daté d’environ – 5 à – 6 millions d’années. L’hominisation est l’acquisition, à partir de cet ancêtre commun, de caractères propres à l’Homme.
Exposez les arguments chromosomiques et moléculaires qui permettent d’établir cette étroite parenté et présentez les caractères morphologiques et anatomiques spécifiques à l’espèce humaine.

Introduction
La lignée humaine est considérée comme une des branches de l’arbre phylogénétique des primates ayant divergé de celle des grands singes à partir d’un ancêtre commun daté de 5 à 6 millions d’années (Ma). Cette divergence est la conséquences d’innovations génétiques détectables au niveau moléculaire et accompagnées de modifications chromosomiques. Elles ont entraîné des modifications morphologiques et anatomiques caractéristiques avec des conséquences remarquables (langage articulé, outils, organisation sociale). Le chimpanzé n’a pas subi une évolution aussi remarquable et ses caractéristiques morphoanatomiques sont plus proches de celles de l’ancêtre commun. Nous examinerons successivement ces différents points.
Arguments moléculaires
Toutes les molécules informatives apportent des arguments prouvant la parenté de l’homme et des grands singes, en particulier du chimpanzé, le plus proche génétiquement. On estime en effet à plus de 98 % l’identité génétique entre homme et chimpanzé et le séquençage des génomes devrait permettre de connaître très précisément cette valeur. Une telle similitude génétique se traduit dans les protéines et l’homme et le chimpanzé expriment un répertoire protéique quasi identique comme le montre l’électrophorèse de liquides biologiques (sang) ou d’extraits de tissus. Il s’agit de protéines homologues (hémoglobine, enzymes, etc.) qui présentent en outre un degré élevé d’homologie de séquences. En outre, la distance immunitaire est faible. C’est à dire que les réactions immunitaires croisées sont moins intenses entre homme et chimpanzé qu’avec tout autre primate. Finalement, il existe une très forte identité moléculaire entre les deux lignées. Les faibles différences entre les séquences de gènes et des protéines sont dues à la courte durée d’évolution depuis que les gènes ont été hérités de l’ancêtre commun et attestent de l’étroite parenté.
Les enseignements des caryotypes
L’examen des caryotypes, photographie ordonnée des chromosomes, montre que le nombre diploïde de chromosomes est de 48 chez le Chimpanzé et de 46 chez l'Homme. L’aspect des chromosomes lorsqu’ils sont colorés par bandes montre que l’un des chromosomes humains résulte de la fusion de deux chromosomes de Chimpanzé en un seul. D'autre part, plus de la moitié des chromosomes sont identiques chez les deux espèces et les autres résultent pour la plupart de simples remaniements de segments homologues parfaitement identifiables par la coloration des bandes. C’est un exemple de « bricolage moléculaire » où les mêmes éléments sont arrangés différemment. Ainsi, des modifications majeures conduisant à une nouvelle lignée ayant connu un grand succès évolutif ne correspondent pas nécessairement à des différences génétiques majeures. Les différences morphoanatomiques entre les deux espèces sont d’ailleurs limitées comme on va le voir.
Caractères morphologiques et anatomiques spécifiques
Les deux traits majeurs de l’hominisation sont la bipédie et le développement du cerveau.
Station bipède
Contrairement au chimpanzé qui utilise deux modes de locomotion hérités de l’ancêtre commun, la brachiation dans les arbres et une marche quadrupède sur le sol, l’homme a une station bipède. Le chimpanzé est capable de se tenir debout momentanément, mais il ne peut pas maintenir cette position. Cette différence est liée aux caractéristiques du squelette, notamment la colonne vertébrale qui comporte 4 courbures, la structure élargie du bassin, l’articulation du fémur sur le bassin et l’articulation du genou. Le pied a perdu son caractère préhensile. Ces caractéristiques anatomiques permettent la station debout, la marche et la course. Elles s’accompagnent d’une position du trou occipital déplacée vers l’avant par rapport au chimpanzé et de membres de longueur différente (longues jambes, bras plus courts). La main est ainsi libérée de la locomotion.
Volume cérébral
L’homme est caractérisé aussi par un cerveau beaucoup plus gros que celui du Chimpanzé (1500 cm3 contre 450 cm3). Cet accroissement est parallèle à une réduction du prognathisme et a été à l’origine de bien d’autres caractéristiques humaines, notamment la culture. Une des caractéristiques essentielles de l’homme est en effet sa capacité à fabriquer des outils et à transmettre son savoir-faire au cours des générations. Ceci n’a été possible qu’en raison du développement d’un langage articulé, autre caractéristique humaine liée notamment à une anatomie particulière du larynx.
Conclusion
L’homme et le chimpanzé sont étroitement apparentés comme le montre leur quasi identité génétique et chromosomique. Pourtant, même si les différences morphologiques et anatomiques qui les séparent, bipédie et développement du cerveau, sont quantitativement mineures, elles ont eu des conséquences majeures comme le langage, la pensée logique et la culture.

Sujet

Introduction
Chaque nouveau cycle ovarien commence quand apparaissent les règles. En effet, celles-ci sont la conséquence de l’effondrement de la muqueuse utérine qui se produit si aucun embryon ne s’y développe et qui marque la fin du cycle utérin. L’analyse des deux documents va nous permettre d’expliquer les mécanismes hormonaux de la reprise d’un cycle ovarien, à la date du premier jour des règles, en faisant appel à quelques connaissances complémentaires lorsque ce sera nécessaire.
Modifications  hormonales en fin de cycle
Le document 1 montre l’évolution de la sécrétion des hormones hypophysaires et ovariennes au cours d’un peu plus de deux cycles. À la fin de la phase lutéale du cycle, à partir de J23, par exemple, on constate que la concentration des gonadostimulines hypophysaires, FSH et LH, tend vers une valeur minimale, environ 8 mIU.mL^-1 atteinte à J26 pour la FSH et à J27 pour LH. En même temps la concentration en hormones ovariennes, œstradiol et progestérone, tend vers zéro. Dès le dernier jour du cycle, on observe une reprise de la sécrétion des gonadostimulines qui se poursuit pendant les premiers jours de la phase folliculaire pour atteindre quelque 15 mIU.mL^-1 vers J9. La simultanéité de l’arrêt des sécrétions ovariennes et de la reprise des sécrétions hypophysaires se répète à chaque cycle ovarien. On peut penser qu’il y a une relation de cause à effet entre les deux.
Origine hormonale de la reprise des gonadostimulines
On sait que les hormones ovariennes, la progestérone mais aussi des concentrations modérées d’œstradiol, exercent une rétroaction négative sur l’activité de l’axe hypothalamohypophysaire. Or, à la fin du cycle, leur concentration chute ce qui pourrait expliquer la reprise de l’activité de sécrétion de FSH et LH par l’hypophyse en raison de la levée de l’inhibition. Le document 2 en apporte la preuve expérimentale. On supprime le corps jaune trois jours avant la fin d’un cycle et on le remplace dans un lot d’animaux par un implant de progestérone et dans un autre lot par un implant vide. On constate dans le premier cas une sécrétion très faible de LH (environ 1 ng.mL^-1) associée à un niveau de progestérone de 4 ng.mL^-1 dû à l’implant tandis que quand la capsule est vide la chute de la concentration en progestérone due à l‘ablation du corps jaune s’accompagne d’une augmentation rapide de LH jusqu’à 5 ng.mL^-1 en deux jours. Ceci confirme que la reprise de la sécrétion de LH est due à la chute de la progestérone. En fait, il en est de même pour la FSH et l’œstradiol dont les profils de sécrétion sont similaires à ce stade. Ainsi, que ce soit expérimentalement (ablation du corps jaune) ou physiologiquement (involution du corps jaune à la fin du cycle), la chute de la sécrétion de progestérone induit la reprise de la sécrétion des gonadostimulines.
Conclusion
La reprise d’un cycle ovarien au moment des règles est donc provoquée par la levée de l’inhibition exercée jusqu’à ce moment par les hormones ovariennes sur l’axe hypothalamohypophysaire. Lorsque le corps jaune involue en raison de la diminution de la sécrétion de LH, il cesse de sécréter de la progestérone. Il en résulte une reprise d’activité de l’axe hypothalamohypophysaire avec sécrétion de Gn-RH hypothalamique et de gonadostimulines hypophysaires. Un nouveau follicule est dès lors activé entamant un nouveau cycle.

Sujet

Chez un très jeune enfant souffrant d’une maladie immunitaire rare, on a fait un essai de thérapie génique.
À partir de l’analyse des documents fournis, indiquez les causes de la maladie et discutez l’efficacité du traitement effectué.

Introduction
Lorsqu’un déficit immunitaire d’origine génétique se traduit par l’absence de lymphocytes T (LT), il est particulièrement grave puisque les LT4 sont à l’origine de l’induction et de l’amplification des réponses immunitaires spécifiques et que les LT8 sont nécessaires à l’immunité cellulaire. Nous verrons qu’un tel déficit a pu être corrigé chez un enfant par thérapie génique en introduisant le gène adéquat dans des cellules souches des LT.
Nature du déficit immunitaire
Le document 1 présente le tableau d’un déficit immunitaire sévère associant affections parasitaires (P. carinii, mycoses) et infections diverses. En effet, l’immunité cellulaire comme l’immunité humorale sont absentes puisqu’il n’y a pas de lymphocytes T et pas d’anticorps. La présence de LB à une concentration normale montre que l’absence d’immunité humorale est due à l’absence de LT4, lymphocytes auxiliaires nécessaires à l’activation des LB. L’immunité cellulaire, qui nécessite également des LT4, est aussi privée de cellules effectrices, les LT8 ou LT cytotoxiques. Le tableau d’infections multiples, notamment opportunistes, est donc dû à l’immunodépression totale résultant de l’absence de LT.
Traitement et résultat clinique
Le document 2 présente le principe de la thérapie génique utilisée. Le gène codant la synthèse d’une protéine membranaire nécessaire à la formation des LT à partir de leurs cellules souches et destiné à suppléer le gène inactif chez l’enfant malade a été introduit dans des cellules souches de façon à en modifier le génome. Les cellules transformées, c’est à dire exprimant la protéine, vraisemblablement un récepteur de signaux de différenciation, sont réinjectées chez l’enfant malade. Le document 3 montre que le traitement a été efficace et a restauré une immunité normale. En effet, la concentration en anticorps chez l’enfant traité atteint 323 mg.dL^-1 six mois après le traitement, à peine inférieur au taux d’anticorps chez un enfant qui en a toujours fabriqué (> 400 mg.dL^-1, document 1). En outre, à la suite de trois vaccinations différentes, le taux d’anticorps atteint des valeurs très élevées montrant que les LT se sont multipliés chez l’enfant malade et sont capables de stimuler fortement la production d’anticorps, de 2 à 4 fois plus que chez un enfant non malade selon le vaccin.
Discussion
Le document 2 montre que le nombre de LT dans le sang du malade traité a augmenté rapidement après le traitement, atteignant le taux subnormal de 1 800 LT/µL au bout des six premiers mois. Ceci correspond à un nombre total de LT égal à 9.10⁹ pour 5 litres de sang alors que 10⁸ cellules transformées ont été injectées. Les LT se sont donc différenciés et multipliés. Ceci explique les niveaux quasi normaux d’anticorps mesurés et montre qu’il existe de nouveau une réponse aux germes de l’environnement. En outre, après les vaccinations, le nombre de LT augmente encore pour atteindre une valeur physiologique (3 100/µL). Ceci montre que des réponses spécifiques avec production de LT et d’anticorps se développent après les stimulations vaccinales. Ainsi, la restauration du système immunitaire a réussi au moins pour les réponses humorales (LT4, LB). Si les LT sont restaurés, il y de fortes chances que les réponses cellulaires soient restaurées également puisque, outre les LT4, elles mettent en jeu d’autres LT, les LT8. Cependant, avec seulement six mois de recul, on ne sait pas si la thérapie va rester efficace à long terme. Toutefois, le fait qu’on ait utilisé des cellules souches qui sont immortelles peut le laisser espérer.
Conclusion
Ainsi, il s’avère possible de traiter un défaut immunitaire sévère par introduction d’un gène « réparateur » dans le patrimoine génétique de cellules souches de façon à restaurer des LT fonctionnels capables à la fois de répondre aux signaux de différenciation émis par d’autres cellules et de stimuler notamment les LB à produire des anticorps. Les résultats ne précisent cependant pas ce qu’il en est de l’immunité cellulaire.

Sujet

Le syndrome du chromosome X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire. Le retard mental, variable d’un individu à l’autre, est associé à des anomalies du visage plus ou moins prononcées. Le couple III-1/III-2, qui a déjà un enfant malade, attend un autre enfant et se pose la question de savoir s’il sera atteint ou non du syndrome du chromosome X fragile.
À partir de l’exploitation des documents, recherchez l’origine du phénotype malade chez IV-1 et indiquez si l’enfant à naître sera atteint ou non du syndrome du chromosome X fragile.

Introduction
L’analyse de l’arbre généalogique de la famille où un cas de syndrome de l’X fragile a déjà été détecté permet de formuler des hypothèses quand aux génotypes des membres de la famille et de calculer la probabilité de son apparition chez les enfants à naître. L’analyse génétique par Southern blot permet, en vérifiant les hypothèses, d’identifier l’origine de la maladie, et de déterminer les génotypes.
Origine du phénotype malade
Le document 1 présente les différents allèles du gène FMR1 dont le locus se trouve sur le chromosome X. On connaît trois allèles caractérisés par le nombre de répétitions de triplets CGG et seuls les allèles possédant plus de 200 répétitions sont trouvés chez les individus atteints. Chez les individus non atteints, on trouve deux allèles, l’un possédant moins de 54 répétitions, l’autre en possédant entre 54 et 200. Dans ce dernier cas, il existe une forte probabilité que se produise une augmentation du nombre de répétitions lors de la gamétogenèse et que soit transmis un allèle du premier type. Nous appellerons ces allèles respectivement n1 (>200), n2 (54-200) et n3 (6-53). Un individu possédant l’allèle n2 qui n’est pas morbide peut donc produire des gamètes portant l’allèle n1 à l’origine de la maladie.
Le document 2 présente l’arbre généalogique de la famille. L’enfant IV-2 est atteint alors que ses parents ne le sont pas. Sachant que le gène est porté par le chromosome X et que IV-2 est un garçon, on en déduit que IV-2 est hémizygote et son génotype est Xn1/Y. Il a reçu le chromosome Y nécessairement de son père III-1 qui n’étant pas atteint a une forte probabilité d’être Xn3/Y, l’allèle malade provenant de la famille maternelle puisqu’il est porté par X. Dans ce cas, la mère III-2, qui a un phénotype normal, a dû produire des gamètes comportant l’allèle n1. Elle possède donc soit n1 soit n2 qui a pu se transformer en n1 lors de la gamétogenèse. Dans les deux cas, c’est n1 qui est transmis à IV-1 y provoquant la maladie. Dans ces conditions, la mère est soit hétérozygote Xn3/Xn2, soit hétérozygote Xn3/Xn1. Dans ce dernier cas, la probabilité que l’enfant IV-2 soit atteint est globalement de 1/4 et de 1/2 si c’est un garçon. Une fille ne sera pas atteinte car il faudrait qu’elle soit homozygote. Les résultats du Southern blot vont nous permettre de vérifier ces hypothèses.
Southern blot et génotype du fœtus
La sonde utilisée associée à des enzymes de restriction et à l’électrophorèse permet d’identifier les allèles de FMR1. En effet, l’allèle n1 qui est clivé en un gros fragment par l’enzyme donne une bande de 5,8 kb, les allèles n2 et n3, en étant coupés en deux fragments dont un seul lie la sonde, donnent une bande de 2,7 à 3,3 kb d’autant plus grande qu’il y a plus de répétitions. L’enfant atteint, IV-1, montre une seule bande de 5,8 kb correspondant à n1. Ceci confirme son génotype Xn1/Y et l’origine de sa maladie. Le fœtus IV-2 présente une seule bande de 2,8 kb. Il possède donc uniquement l’allèle n3, le plus court. Si c’est une fille, elle est homozygote Xn3/Xn3 et si c’est un garçon, il est hémizygote Xn3/Y. Il ne sera pas atteint de la maladie. Les résultats du blot permettent de vérifier les hypothèses faites ci-dessus. Ils confirment que le père III-1 est Xn3/Y et que la mère, hétérozygote Xn3/Xn2 a produit un ovocyte comportant Xn1 responsable de la maladie. Les résultats montrent également que la grand mère II-3 de l’enfant atteint était homozygote pour l’allèle normal et que l’allèle n2 doit donc provenir de II-2, le grand père qui l’a transmis sans modification à sa fille III-2.
Conclusion
Les informations recueillies permettent donc d’exclure tout risque de syndrome de l’X fragile concernant l’enfant à naître et de reconstituer la transmission de l’allèle morbide au sein de la famille. L’analyse de l’arbre ne permet qu’un calcul de probabilité d’apparition de la maladie tandis que le résultat de l’analyse génétique permet de déterminer avec certitude les génotypes.