SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE

- Série S -

Antilles-Guyane - Juin 1999



Corrigés


Durée de lépreuve : 3 h 30

Coefficient : 6 ou 8


Partie 1

Sujet

Mécanismes de l'immunité

Expliquez les rôles des immunoglobulines (anticorps membranaires et circulants) au cours de la réponse immunitaire à médiation humorale.

Votre réponse sera illustrée de schémas clairs et légendés.



Avant de commencer
Faire un plan en deux parties en distinguant le rôle des immunoglobulines membranaires des lymphocytes B dans la sélection des clones immunocompétents et celui des anticorps circulants dans la phase effectrice.


Corrigé

Introduction

Les réponses immunitaires à médiation humorale sont des réactions spécifiques mettant en jeu, lors de la phase effectrice, des anticorps circulants, les immunoglobulines. Cependant, une autre catégorie d'anticorps intervient lors de la phase d'induction, les anticorps membranaires. Ces deux types de molécules sont produits respectivement par les lymphocytes B et par les plasmocytes. Après avoir décrit les molécules d'anticorps, nous examinerons successivement les rôles des deux catégories d'anticorps au cours de ce type de réponse immunitaire, en suivant l'ordre chronologique de leur mise en jeu.

1. Les anticorps

Les immunoglobulines (Ig) sont des molécules protéiques dont il existe cinq catégories différentes. Malgré cette variété, elles sont toutes construites à partir d'un même modèle de base, celui d'une protéine possédant une structure quaternaire. La molécule élémentaire d'Ig comporte quatre chaînes polypeptidiques, deux chaînes lourdes et deux chaînes légères, identiques deux à deux et donc codées par deux gènes différents. Sa structure est symétrique (voir schéma 1) et la cohésion de la molécule est assurée par des ponts disulfures reliant les chaînes.

La molécule d'Ig est plurifonctionnelle. À un bout de la molécule, la juxtaposition des extrémités d'une chaîne légère et d'une chaîne lourde, parties variables, constitue un site de reconnaissance et de liaison spécifique d'un antigène. Il en existe donc deux exemplaires identiques par molécule de base. À l'autre bout de la molécule, se trouve le site de fixation éventuelle à la membrane. Enfin, une des chaînes lourdes peut porter un site de liaison au complément. Le schéma 1 résume ces informations.

Ces structures moléculaires sont responsables des fonctions assurées par les Ig respectivement lors de la phase d'activation des lymphocytes B (LB) et lors de la phase effectrice.

2. Phase d'activation

Une réponse immunitaire à médiation humorale est déclenchée lorsque des lymphocytes B se lient à un déterminant antigénique (épitope) et sont stimulés par des cytokines, substances chimiques sécrétées par des lymphocytes T auxiliaires (LTaux). Cette liaison, étroitement spécifique, est réalisée par l'intermédiaire d'Ig, surtout des IgM, fixées à la membrane des LB qui constituent le récepteur B (voir schéma 2).

Un clone donné de LB ne reconnaît qu'un seul déterminant antigénique mais il existe une très grande variété de clones capables de reconnaître des antigènes variés. Cette spécificité étroite est liée à la partie variable des molécules d'Ig formée à la suite de réarrangements géniques. La liaison entre l'antigène et les Ig membranaires des LB permet donc de sélectionner un clone de LB à l'origine de la réponse immunitaire. Lors d'un premier contact, les LB répondent à l'activation par les LTaux en produisant principalement des IgM, catégorie d'anticorps caractéristiques de la réponse primaire. C'est cependant lors d'une réponse secondaire que des anticorps circulants sont produits en quantité.

3. Phase effectrice

À la suite de l'activation d'un clone de LB, les cellules se multiplient et se transforment en plasmocytes sous l'action des messages chimiques qu'elles reçoivent. Les plasmocytes synthétisent et sécrètent alors activement des anticorps. S'il s'agit d'une réponse secondaire, ce sont des IgG ou ?-globulines, les molécules effectrices de la réponse. Les IgG reconnaissent spécifiquement le même antigène que les récepteurs B à l'origine de la réponse. En se liant à l'antigène, ils constituent des complexes immuns en raison de leur double site de liaison. Ces complexes immuns peuvent alors être phagocytés par des cellules spécialisées comme les macrophages. En outre, la liaison des anticorps aux antigènes est susceptible d'activer le complément, un système de protéines non spécifiques activées en cascade et aboutissant à la constitution d'un complexe lytique. Ce dernier qui se fixe au site spécifique de la molécule d'Ig provoque la destruction de la membrane de la cellule cible lorsque les antigènes sont par exemple ceux d'une bactérie (schéma 3).

Conclusion

Lors de la réponse immunitaire humorale, les immunoglobulines interviennent successivement pendant la phase d'induction en assurant la reconnaissance spécifique de l'antigène et la sélection du clone correspondant puis au cours de la phase effectrice en assurant l'immobilisation (complexes immuns), voire la destruction (action du complément) de l'agent étranger à l'origine de la réponse.



Partie 2
Sujet

Histoire de la Terre et des êtres vivants

L'idée d'évolution repose sur des arguments et des mécanismes que vous présenterez à partir de l'exploitation des documents et de vos connaissances.

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Avant de commencer
Distinguer, d'après les documents, les arguments au niveau de l'organisme (document 1) et au niveau des molécules (document 2). Établir les relations entre eux à l'aide des connaissances.


Corrigé

Introduction

L'idée d'évolution découle d'un ensemble d'arguments suggérant des relations de parenté entre les espèces vivantes. Ces arguments résultent d'observations concernant tous les degrés d'organisation du vivant depuis les molécules jusqu'aux populations. Les informations tirées des documents présentés constituent des arguments en faveur de l'évolution et concernent le niveau de l'organisme et le niveau moléculaire. Nous les étudierons successivement.

Document 1.a

Le document 1.a présente les stades larvaires et adultes de deux organismes appartenant à deux embranchements différents, les Annélides et les Mollusques. Bien que la néréis (Annélide) et la patelle (Mollusque) aient des plans d'organisation très différents puisque la néréis est un ver marin qui nage dans la mer alors que la patelle est munie d'une coquille et vit fixée, des arguments suggèrent une origine commune à ces deux embranchements. Ceci nécessite de s'intéresser non aux formes adultes mais aux formes larvaires. En effet, dans ces deux taxons, on observe un même type de larve dite trochophore. Il s'agit d'une larve nageuse dont l'organisation est quasiment identique dans les deux groupes à l'exception de l'ébauche de coquille qui n'existe que chez la larve trochophore de Mollusque. Cependant, à l'issue de la métamorphose, la trochophore de néréis donne un ver annelé tandis que celle de patelle donne un Mollusque enfermé dans une coquille.

Interprétation

Cette similitude entre les larves est interprétée comme un indice de parenté évolutive. En effet, si les larves sont semblables, il faut admettre que des différences dans le développement peuvent conduire à des plans d'organisation différents. Ainsi, un ancêtre commun ayant lui aussi un type de larve trochophore a pu donner naissance aux embranchements des Mollusques et des Annélides. Ce type d'évolution différente a pu résulter de modifications dans certains gènes contrôlant le développement des larves en adultes puisque les adultes restent très différents. Or, différentes données montrent également une évolution des gènes au cours de l'évolution comme on le verra avec l'étude du document 2.

Document 1.b.

Ce document montre certaines caractéristiques de deux rongeurs du Tertiaire, Elfomys et Issiodoromys, des animaux appartenant au même embranchement, celui des Vertébrés. Elfomys qui vivait dans la forêt tropicale humide, avait des dents peu spécialisées correspondant à des ressources alimentaires variées et des membres courts adaptés à la vie dans ce milieu fermé. Deux espèces se sont succédé au Tertiaire, E. tobieni et E. medius retrouvées respectivement dans des terrains datés de - 40 Ma et - 35 Ma. Ces deux espèces diffèrent seulement par le nombre des molaires (2 par demi mâchoire chez E. tobieni et 3 chez E. medius) et par la hauteur de leur couronne, un peu plus haute chez la seconde.

De même, Issiodoromys montre deux espèces, I. quercyi et I. pseudanaema qui se sont succédé entre - 25 Ma et - 22.5 Ma. Elles étaient adaptées à un milieu ouvert désertique comme le montrent leurs pattes postérieures permettant des déplacements rapides par sauts et des dents à croissance continue permettant de se nourrir de végétaux plus abrasifs comme ceux des milieux désertiques, secs et durs. Les deux espèces diffèrent entre elles seulement par la hauteur de la couronne dentaire.

Interprétation

Compte tenu de leurs similitudes et de leur succession au cours du temps, on considère que ces quatre espèces appartiennent à une même lignée évolutive. Ceci signifie qu'elles dérivent les unes des autres, la plus récente descendant de celle qui l'a précédée. En outre, au sein de cette lignée, l'évolution se traduit par une spécialisation anatomique portant sur les dents et les membres postérieurs. Cette spécialisation a rendu possible l'occupation d'une nouvelle niche écologique puisque si Elfomys était adaptée à la vie dans une forêt tropicale humide, Issiodoromys était adaptée à la vie en milieu désertique. Ainsi, lorsque des changements écologiques se produisent au cours des temps géologiques (ici passage de la forêt tropicale au milieu désertique), des modifications anatomiques aboutissant à de nouvelles espèces constituent une préadaptation rendant possible l'occupation des nouvelles niches écologiques formées. Il peut s'agir de véritables radiations adaptatives lorsque de multiples espèces adaptées à des niches écologiques différentes descendent d'un ancêtre commun.

Document 2.

Dans un taxon, comme ici celui des Vertébrés, on trouve des protéines homologues, c'est à dire des protéines codées par des gènes homologues et ayant la même fonction. Ainsi, l'hormone insuline existe chez tous les Vertébrés depuis les plus anciens (Poissons) jusqu'aux plus récents (Homme) et remplit la même fonction hypoglycémiante chez chacun d'entre eux. On constate que la séquence de l'insuline diffère entre les trois espèces de Vertébrés par un certain nombre d'acides aminés. Si on les compare à celle de l'homme, l'insuline de myxine en diffère par 6 acides aminés sur la chaîne A et par 14 acides aminés sur la chaîne B alors que celle du buf n'en diffère que par 2 acides aminés sur la chaîne A seulement. En outre, l'insuline de buf est fonctionnelle chez l'homme où on peut l'utiliser pour corriger le diabète sucré.

Interprétation

On considère que l'évolution des gènes conditionne celle de l'espèce puisqu'un caractère est héréditaire s'il est conditionné par des gènes. Or, l'information contenue dans les gènes, leur séquence, est traduite dans les protéines qu'ils codent en une séquence d'acides aminés. Aussi, l'évolution d'un gène peut être suivie dans la séquence de la protéine correspondante. À partir d'un gène "ancêtre", les différences s'accumulent au cours du temps et sont d'autant plus nombreuses que les espèces ont évolué plus longtemps. L'insuline de buf est plus proche de l'insuline humaine que celle de la myxine car l'ancêtre commun aux différents groupes de Vertébrés est plus ancien que l'ancêtre commun aux différents groupes de Mammifères apparu plus tardivement. En outre, la myxine diffère moins de l'ancêtre commun des Vertébrés que l'ensemble des Mammifères qui restent proches comme le montre le fait que l'insuline de buf reste fonctionnelle chez l'homme. C'est pourquoi le nombre de mutations accumulées au cours du temps dans la séquence d'un gène peut servir d'horloge moléculaire pour évaluer la plus ou moins grande ancienneté de la divergence d'un arbre phylogénétique.

Conclusion

L'idée d'évolution repose notamment sur les observations suggérant une parenté entre les espèces. Ainsi, les plans d'organisation des groupes actuels sont en nombre restreint et de nombreuses variations du même plan correspondent aux espèces qui occupent les niches correspondant à leurs caractéristiques. En outre, un même plan larvaire ou embryonnaire peut conduire à des plans adultes différents ce qui a pu se produire aussi au cours de l'évolution par mutations de gènes du développement donnant naissance à de nouveaux groupes. Or, l'étude des séquences géniques montre que le nombre de mutations qui différencie les gènes homologues chez des espèces différentes est d'autant plus élevé que les espèces diffèrent. Ceci suggère une accumulation de mutations au cours du temps susceptible de rendre compte de phénomènes évolutifs. Si les documents étudiés concernent l'embryologie (développement larvaire) et la biochimie (séquences protéiques), bien d'autres arguments relevant de la paléontologie, de l'anatomie comparée, de la génétique, etc. accréditent également l'idée d'évolution qui s'impose désormais même si tous ses mécanismes ne sont pas encore élucidés.


Partie 3 (enseignement obligatoire)

Sujet

Unicité génétique des individus et polymorphisme des espèces

La mucoviscidose est une maladie grave d'origine monogénétique (= liée au dysfonctionnement d'un seul gène). Cette maladie se manifeste par de graves problèmes respiratoires et digestifs.

On s'interroge sur le fait que 20 % de la population française soit porteuse du gène muté.

Formulez une hypothèse qui permettrait d'expliquer le nombre élevé de porteurs sains dans la population en utilisant les documents proposés.

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Avant de commencer
L'exploitation des documents doit être faite dans le but de formuler l'hypothèse demandée. Il faut donc identifier l'avantage sélectif qui explique le maintien du gène dans la population malgré son caractère morbide.

Corrigé

Introduction

La plupart des gènes sont présents dans les populations sous plusieurs formes alléliques. Certains allèles qui ne se manifestent qu'à l'état homozygote sont responsables de maladies graves comme la mucoviscidose. Malgré la gravité des conséquences de la maladie, l'allèle muté responsable de la mucoviscidose se maintient dans la population avec une fréquence élevée puisque 20 % de la population française le porte. Quelles en sont les causes ?

Mode de transmission de la mucoviscidose

Le document 1 permet d'identifier le mode de transmission de la maladie. On constate sur l'arbre généalogique que tous les enfants atteints de mucoviscidose ont des parents non atteints. L'allèle muté est donc récessif par rapport à l'allèle normal car sinon, l'un au moins de leurs parents serait atteint. En outre, le gène est porté par un autosome car s'il était porté par X, le père de la fille II-8 (qui est homozygote puisque atteinte et a donc reçu un allèle muté de chacun de ses parents) serait hémizygote et atteint ce qui n'est pas le cas. Il ne peut pas non plus être porté par Y car sinon, le père III-3 qui l'a transmis à ses fils serait aussi atteint, ce qui n'est pas le cas.

La mucoviscidose est donc à transmission autosomique récessive. Pourtant, 20 % de la population est porteuse alors que la fréquence de l'allèle aurait dû diminuer au cours du temps car dans le passé les enfants atteints n'atteignaient pas l'âge de la reproduction. Les documents 2 à 4 permettent de suggérer une explication.

Origine de la maladie chez les homozygotes

La maladie se manifeste chez les homozygotes car l'allèle muté conduit à la synthèse d'une protéine canal anormale à travers laquelle le transfert de l'ion chlorure et de l'eau ne se fait pas. Dans ces conditions, la viscosité du mucus formé au niveau des poumons et de l'appareil digestif est responsable des troubles observés. Chez les homozygotes pour l'allèle normal, la maladie ne se manifeste pas car toutes les protéines CFTR sont normales. Chez les hétérozygotes, la maladie ne se manifeste pas non plus comme le montre l'arbre généalogique. Ceci implique que l'allèle normal présent chez les hétérozygotes code un nombre suffisant de molécules de protéines CFTR par cellule pour que le mucus se forme normalement. Cependant, la protéine CFTR joue un rôle particulier en cas d'infection par la bactérie Salmonella typhi.

Gène CFTR et typhoïde

Le document 3 indique que la pénétration cellulaire de Salmonella typhi, responsable de la typhoïde, est plus difficile in vitro si les cellules possèdent la protéine modifiée. Aussi, la sensibilité à cette infection, mortelle en l'absence d'antibiotiques, doit être plus élevée lorsque les cellules ne possèdent pas la protéine CFTR modifiée, donc l'allèle muté. Le document 4 montre qu'il en est de même in vivo sur un modèle animal. Les souris transgéniques réalisées par G.B. Pier intègrent le gène de la mucoviscidose humaine dans leur génome. Lorsque S. typhi leur est administrée par voie orale, on constate que l'efficacité de la pénétration de la bactérie dans les cellules intestinales dépend de la présence ou de l'absence de l'allèle muté. Chez les homozygotes pour l'allèle normal, de très nombreuses cellules intestinales sont infectées. La présence de l'allèle en un seul exemplaire chez les hétérozygotes conduit à une diminution de 86 % de la pénétration tandis que sa présence en deux exemplaires chez l'homozygote empêche la pénétration de la bactérie.

Ainsi, si les résultats obtenus chez les souris transgéniques sont transposables à l'espèce humaine, cela signifie que la présence de l'allèle de la mucoviscidose à l'état hétérozygote confère une certaine résistance à la pénétration de S. typhi dans les cellules intestinales et donc à la typhoïde.

Une hypothèse explicative

Ces résultats permettent de formuler une hypothèse sur le maintien de la mutation ?F-508 dans la population française. Si la présence de l'allèle à l'état hétérozygote confère une résistance à la typhoïde, il a pu se maintenir dans la population avant la découverte des antibiotiques puisque les porteurs sains avaient moins de chances de mourir de la typhoïde que les homozygotes pour l'allèle normal. Aussi, malgré l'élimination des homozygotes pour le gène muté, la pression sélective différentielle exercée par S. typhi sur les homozygotes pour l'allèle normal (facilement infectés et tués en plus grand nombre) et sur les hétérozygotes (plus difficilement infectés et donc tués en moins grand nombre) a pu conduire au maintien de l'allèle muté dans la population.

Conclusion

Ceci montre qu'un allèle très défavorable dans des conditions données (à l'état homozygote, en l'absence de S. typhi) peut se révéler favorable dans un environnement différent (à l'état hétérozygote, en présence de S. typhi). Il ne s'agit pas d'un cas isolé, plusieurs allèles défavorables à l'état homozygote conférant un avantage sélectif à l'état hétérozygote.



Partie 3 (enseignement de spécialité)

Sujet

Applications et implications des connaissances modernes en génétique humaine.

La famille de madame X présente une anomalie génétique, la drépanocytose, se traduisant par la synthèse d'une hémoglobine anormale.

Madame X s'inquiète de savoir si l'enfant qu'elle porte est atteint ou non de drépanocytose.

Montrez l'intérêt des techniques employées pour préciser le diagnostic en utilisant les documents proposés.

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Avant de commencer
Montrer que chacune des techniques présentées apporte des informations spécifiques à des moments plus ou moins précoces de la grossesse ou après la naissance. Il est donc possible de prévoir si l'enfant à naître sera ou non atteint.

Corrigé

Introduction

Différentes techniques sont utilisées pour réaliser le diagnostic de certaines maladies génétiques. Dans le cas de la drépanocytose, affection héréditaire caractérisée par l'existence d'une hémoglobine anormale, le diagnostic peut être réalisé soit après la naissance, soit avant. Dans ce dernier cas, il est ainsi possible de prévoir avec certitude dès avant la naissance si le ftus est atteint ou non.

Arbre généalogique

Le document 2 présente l'arbre généalogique de la famille de madame X. L'analyse de cet arbre montre que la drépanocytose est une maladie génétique à transmission autosomique récessive ce qui signifie que seuls les homozygotes sont atteints. En effet, les enfants atteints ont tous leurs parents non atteints ce qui ne serait pas le cas si l'allèle était dominant. En outre, le gène ne peut être porté par un hétérochromosome car s'il était porté par X, le père de la fille II-2 serait hémizygote et atteint puisqu'il a transmis l'allèle à sa fille tandis que s'il était porté par Y, le père du garçon III-3 serait atteint, ce qui n'est pas le cas. Madame X ayant un frère atteint, cela montre que ses parents sont tous deux hétérozygotes. Elle avait donc une probabilité de 1/2 d'être hétérozygote et donc porteuse de l'allèle muté. Comme elle n'est pas atteinte, elle a une probabilité de 2/3 d'être hétérozygote et de 1/3 de transmettre l'allèle muté. Toutefois, comme on ne connaît pas le génotype de III-1, on ne peut pas préciser davantage la probabilité que le ftus de madame X soit atteint.

Électrophorèse

L'allèle responsable de la drépanocytose conduit à la synthèse d'une protéine (hémoglobine S ou HbS) dont le comportement électrophorétique n'est pas le même que celui de la protéine normale (HbA). On peut donc identifier ces protéines par électrophorèse ce qui permet de déterminer le génotype des porteurs. Ainsi, un individu homozygote ne fabrique qu'un type d'hémoglobine et ne présente qu'une bande à l'électrophorèse tandis qu'un hétérozygote en présente deux. Les bandes sont identifiables car HbS migre moins loin (individu A) que HbA (individu B). Ceci permet de confirmer que madame X est hétérozygote. Toutefois cette technique ne peut être utilisée précocement chez le ftus car la chaîne ? de l'hémoglobine est synthétisée tardivement chez le ftus. En revanche, l'analyse de l'ADN permet une détermination plus précoce du génotype.

Analyse de l'ADN

L'ADN est extrait de cellules ftales obtenues soit à la suite d'une amniocentèse, soit à la suite d'une biopsie choriale. Selon la technique utilisée, le diagnostic est possible soit après la dix-septième semaine, soit dès la huitième semaine. Quelle que soit la méthode d'obtention des cellules, on utilise la technique du Southern Blot pour identifier l'allèle muté. Après extraction des cellules ftales, l'ADN est soumis à l'action d'enzymes de restriction qui le fragmentent en séquences plus courtes que l'on sépare par électrophorèse. On utilise ensuite une sonde faite d'une séquence d'ADN radioactif complémentaire d'une séquence du gène et donc capable de s'y fixer. Dans le cas présenté, la sonde est complémentaire d'une courte séquence présente tant dans l'allèle normal que dans l'allèle muté. Il est cependant possible d'identifier l'allèle muté à la suite de l'autoradiographie car le traitement par l'enzyme de restriction produit six fragments dans l'allèle normal (5 sites de restriction) et sept dans l'allèle muté (6 sites de restriction). Aussi, le fragment qui lie la sonde est plus petit quand il provient de l'allèle muté et sa position sur le gel d'électrophorèse diffère de la position du fragment provenant de l'allèle normal.

Conclusion

L'intérêt des différentes techniques présentées n'est pas le même. Ainsi, l'établissement de l'arbre généalogique permet de quantifier la probabilité d'apparition de la maladie compte tenu des antécédents familiaux sans apporter de certitude. L'électrophorèse de l'hémoglobine permet d'établir un diagnostic précis, puisqu'elle permet de connaître le génotype, mais elle s'utilise soit chez l'adulte, soit chez le ftus en fin de grossesse à la suite d'un prélèvement de sang du cordon. En revanche, l'analyse de l'ADN par électrophorèse de fragments de restriction suivie d'un Southern Blot permet d'établir le génotype directement à partir d'ADN ftal. Or, le prélèvement de cellules ftales est possible dès la huitième semaine par biopsie choriale ce qui rend possible un diagnostic anténatal précis et précoce.