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Août 2001
 Les poisons de l'esprit

Il existe dans la nature des centaines de substances chimiques dont l’administration modifie le fonctionnement normal du cerveau. Si certaines d’entre elles, capables de soulager diverses affections comme la douleur, l’anxiété, la dépression ou la psychose, ont pu conduire à mettre au point des médicaments efficaces, elles sont aussi consommées hors de tout contrôle médical par des personnes en bonne santé pour modifier leur état psychique. Historiquement, outre des buts thérapeutiques, la consommation de drogues psychoactives, sans doute aussi ancienne que l’espèce humaine, a servi principalement des objectifs magico-religieux et récréatifs. Aujourd’hui, la consommation de substances psychoactives reste associée dans quelques sociétés traditionnelles à des rituels chamaniques (notamment en Sibérie et chez les Indiens d’Amérique) ou religieux (notamment chez les hindouistes) et les plantes utilisées dans ce but ont un caractère sacré. Mais l’usage profane de drogues, essentiellement récréatif, s’est répandu dans le monde entier et constitue depuis une trentaine d’années un problème majeur de santé publique aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays en développement. Ce problème est dû à des drogues légales, comme le tabac et l’alcool ou à des drogues illégales, comme l’héroïne, la cocaïne, les amphétamines, etc. 

De l’antiquité au dix-huitième siècle, les seules drogues connues étaient des productions végétales brutes ou sommairement traitées. Au dix-neuvième siècle, la plupart de leurs principes actifs furent caractérisés, isolés et purifiés sous forme d’alcaloïdes. On commença également à élucider leur structure chimique et à tenter leur synthèse au laboratoire. La plupart sont encore largement utilisés aujourd’hui comme médicaments, comme drogues ou comme précurseurs. À partir du vingtième siècle, les progrès de la chimie conduisirent non seulement à la synthèse artificielle de tous les alcaloïdes végétaux déjà connus mais aussi à la synthèse de substances nouvelles très puissantes, inconnues dans la nature, les drogues de synthèse. L’étude des drogues psychoactives, véritables poisons mais aussi médicaments de l’esprit, est intimement liée aux progrès de la neurobiologie car elles constituent des outils irremplaçables en neurochimie. La compréhension de l’action des drogues a ainsi conduit à établir les bases de la chimie du cerveau et permet d’espérer l’élucidation des mécanismes moléculaires sous tendant les toxicomanies.

De l’Antiquité au Moyen-âge
Dans leur quête de plantes alimentaires, les hommes ont dû découvrir très tôt les propriétés psychoactives de certains végétaux. Le pavot à opium, originaire du Moyen-Orient ou de l’Asie Mineure, est connu depuis des milliers d’années comme le montre la découverte de graines et de capsules dans des habitats datant de cinq mille ans avant notre ère. Au troisième millénaire avant notre ère, les Sumériens le qualifiaient de plante de la joie et il était largement utilisé aussi dans l'ancienne Égypte, notamment par les Pharaons, non seulement à des fins thérapeutiques mais également pour ses propriétés psychotropes. 
Le chanvre, originaire de l’Himalaya, est connu aussi depuis fort longtemps. Il était déjà connu en Chine il y a 6 000 ans pour ses fibres, ses graines et ses propriétés psychotropes. En Inde, il faisait partie des cinq plantes magiques utilisées dans les rituels religieux et entrait sans doute dans la composition du soma, boisson divine de la mythologie hindouiste censée apporter la vie éternelle.
La découverte de l’alcool est également très ancienne. Même si l’invention de la distillation et le nom al kohol (subtil) sont dus aux arabes, la production de boissons alcoolisées par fermentation existait déjà il y a 6 000 ans. Elle est documentée chez les Sumériens, les Babyloniens et dans l'ancienne Égypte où existaient des tavernes à bière.
Les plantes hallucinogènes, principalement présentes en Amérique, ont aussi une longue histoire. On en a découvert des graines dans des sites paléolithiques et l’utilisation de champignons hallucinogènes et du cactus peyotl est représentée sur des poteries et des sculptures datées de 3 000 ans. C’est également en Amérique du sud que l’on trouve les premières traces d’utilisation de la feuille de coca, arbuste originaire des Andes, au troisième siècle avant notre ère.
En Europe, les sorcières utilisaient couramment des plantes de la famille des Solanacées puissamment hallucinogènes (datura, jusquiame) pour vivre le sabbat tandis qu’en Sibérie la consommation du champignon amanite tue mouches au cours de rituels chamaniques semble remonter à 4 000 ans.
Les propriétés de toutes ces plantes et de bien d’autres ont donc été identifiées très tôt et, outre l’opium et l’alcool, la pharmacopée de l’Égypte des pharaons comportait plusieurs centaines de substances tandis que celle de la Chine antique en comportait plus encore. Pendant des siècles, l’utilisation des drogues, que ce soit dans un but thérapeutique ou non va d’abord se limiter aux végétaux bruts, à leurs productions plus ou moins traitées ou à des préparations relativement grossières, décoctions et teintures. Des méthodes de préparation et de consommation plus élaborées furent ensuite mises au point, notamment pour préparer l’opium à fumer et le haschich mais l’abord des drogues resta longtemps empirique. 
Le médecin grec Hippocrate (460-377 avant notre ère) fut l’un des premiers à aborder rationnellement l’action des drogues et à recommander l’opium pour toutes sortes de douleurs et d’affections. Continuateur de la médecine grecque, Claude Galien (131-201), dont les idées devaient dominer la médecine jusqu’au dix-septième siècle, chercha à théoriser les bases de l’utilisation des médicaments. Pour soigner les mots de tête chroniques de l’empereur romain Marc Aurèle il inventa la thériaque, médicament comportant quelque soixante ingrédients dont environ  40 % d’opium. La thériaque resta utilisée longtemps pour une très grande diversité d'affections et ne fut supprimée de la pharmacopée française qu’en 1908. 
Si les égyptiens et les arabes connaissaient la distillation, la première mention de la production d’eau de vie et d’alcool presque pur avec un alambic date du douzième siècle. Cependant, le coût de fabrication fera de l’alcool un médicament réservé aux riches jusqu’au seizième siècle, époque où apparaissent en Angleterre les premiers problèmes de santé publique liés à une consommation excessive d’alcool. La production et la consommation de boissons distillées à grande échelle gagnèrent ensuite tous les pays à l’exception du monde musulman. 

De la Renaissance au dix-neuvième siècle
La médecine enseignée depuis l’Antiquité, celle de Galien, fut remise en question pour la première fois au seizième siècle par Théophraste von Hohenheim (1493-1541), un médecin suisse plus connu sous le nom de Paracelse. Il créa notamment un système de prescription des médicaments tenant compte de leurs propriétés, les premières ordonnances en quelque sorte, et s’opposa aux mélanges de multiples ingrédients. Il inventa surtout le laudanum, une teinture d’opium, qu’il administra sans grande retenue et ses ordonnances connurent un tel succès qu’il fut accusé d’empoisonnement. Il se défendit en affirmant notamment, formulation restée célèbre : « Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison ». On sait en effet aujourd’hui que Paracelse avait raison et que n’importe quelle substance y compris l’eau peut se révéler dangereuse si elle est consommée en excès. 
À la suite de la découverte de l’Amérique en 1492 et des autres grandes explorations maritimes, de nombreuses plantes inconnues jusque là furent introduites en Europe. Outre le tabac, des plantes alimentaires d’origine américaine (tomate, maïs, aubergine, pomme de terre) furent introduites en Europe. D’Afrique, on rapporta la graine de kola et de Chine le thé. C’est également au seizième siècle que furent publiées les premières pharmacopées en Allemagne et en Suisse. Le tabac eut un succès foudroyant. Les cultures démarrèrent aux Antilles vers 1520 avant de gagner l’Espagne et le Portugal puis l’Afrique en 1530. Dès la fin du seizième siècle, il avait atteint les Philippines et au milieu du siècle suivant il était cultivé pratiquement sur toute la planète. Cependant, sa culture et son usage furent souvent sévèrement réprimés, parfois même par la peine de mort, comme au dix-septième siècle en Allemagne, en Russie, en Turquie et en Perse. Cependant, les états comprirent rapidement les profits qu’ils pouvaient en tirer et instaurèrent alors taxes et monopoles.
L’étude scientifique des drogues commença lorsque trois médecins de la ville suisse de Schaffhausen, Johann Wepfer (1620-1695), Johann Peyer (1653-1712) et Johann Brunner (1653-1727), le « trio de Schaffhausen», furent les premiers à utiliser l’expérimentation animale pour vérifier les effets pharmacologiques et toxiques des drogues. Ils ont laissé leur nom aux plaques de Peyer (tissu lymphatique de l’intestin) et aux glandes de Brunner (glandes de l’intestin grêle). 

Le dix-neuvième siècle
C’est au début du dix-neuvième siècle que la pharmacologie prit vraiment son envol quand on mit en évidence dans les plantes des substances azotées à action pharmacodynamique. Comme il s’agissait de substances alcalines, W. Meissner leur donna le nom d'alcaloïdes en 1819. Les premières tentatives d'isolement furent menées par le chimiste français, Jean-François Derosne (1774-1855). En 1803 il parvint à isoler de l’opium un sel, le sel de Derosne, mélange de narcotine et de morphine. En 1806, un autre chimiste français, Armand Seguin (1767-1835), par ailleurs homme d'affaires et banquier de Bonaparte, réussit à séparer la morphine mais ne publia pas sa découverte et c’est seulement en 1817 que le pharmacien allemand Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) montra que la morphine était combinée dans l'opium sous forme de sel de l'acide méconique et lui donna le nom de morphium en référence au dieu Morphée. Il faudra cependant attendre 1925 pour que sa structure moléculaire complexe soit établie par le chimiste britannique R. Robinson (1886-1975), un spécialiste de la chimie des substances naturelles des plantes (pigments, alcaloïdes) anobli en 1939 et prix Nobel de chimie en 1947. Vers 1830, une quinzaine d'autres alcaloïdes avaient été identifiés (on en connaît aujourd'hui quelque 5 000). On trouve des alcaloïdes principalement chez les plantes à fleur où environ 10 % des espèces représentant une quinzaine de familles en contiennent, notamment les Solanacées, Papavéracées et Fabacées. Divers champignons en produisent comme l’ergot du seigle, un champignon microscopique parasite du seigle, l’amanite tue-mouches et les psilocybes. Quelques groupes animaux peu nombreux en contiennent également chez les batraciens et les insectes notamment. Les alcaloïdes sont des métabolites secondaires qui n'exercent pas de fonctions vitales chez les organismes qui les produisent. S’ils produisent des effets chez les organismes qui les consomment, c’est le plus souvent parce que leur structure moléculaire ressemble suffisamment à celle de substances endogènes pour perturber le fonctionnement normal du système nerveux comme l’ont montré les recherches les plus récentes. 
L’isolement d’alcaloïdes à l’état pur et l’étude de leurs propriétés physiologiques firent rapidement progresser les connaissances et, en 1847, Rudolph Bucheim (1820-1879) fonda le premier institut universitaire de pharmacologie. On trouvait alors dans le commerce plusieurs dizaines de milliers de médicaments dont la formule restait secrète, les effets douteux et la vente libre, la plupart d’entre eux contenant des substances psychoactives (opium, cocaïne). Il en était ainsi du Coca Cola qui contenait à ses débuts de la cocaïne comme le très célèbre Vin Mariani, à la clientèle mondiale. 
Le toxicologue allemand Louis Lewin (1850-1929), professeur à l'université de Berlin fut le grand pionnier de la psychopharmacologie. Il étudia l'utilisation et les effets de diverses drogues traditionnelles, notamment le bétel, le kava-kava, le peyotl et le yage et s’intéressa aux alcaloïdes comme la morphine et la mescaline sur lesquelles il publia de nombreux articles. En 1924, il réunit ses travaux dans Phantastica, un ouvrage présentant l'histoire et les effets d’environ une trentaine de plantes et substances chimiques à propriétés psychotropes, pratiquement toutes celles connues alors. Il proposait en outre une classification des drogues fondée sur les effets des substances. 
L’introduction de la morphine, surtout après l’invention de la seringue hypodermique par Charles Pravaz (1781-1853), constitua une révolution thérapeutique. Elle fit ses preuves comme analgésique majeur sur les champs de bataille de la guerre de Sécession puis en Europe lors de la guerre de 1870 mais elle se répandit aussi dans la société civile et la première description médicale de toxicomanies à la morphine date de 1879. Entre 1855 et 1860, la cocaïne fut isolée et sa structure chimique établie mais elle fut commercialisée à grande échelle dès 1859. Le médecin autrichien Sigmund Freud (1856-1939), plus connu pour avoir créé la psychanalyse, s’en fit l’ardent propagandiste, en consommant lui-même et la recommandant notamment pour traiter l’alcoolisme et la morphinomanie ce qui lui valut de sévères réprimandes de ses pairs. 

Le vingtième siècle
L'héroïne fut obtenue par semi synthèse pour la première fois par le chimiste allemand Dreiser en 1898. L’héroïne doit son nom à sa grande efficacité (de l'Allemand heroisch qui signifie très efficace) dans le traitement des tuberculeux, alors incurables, chez qui elle stoppait la toux et supprimait les douleurs. Elle apparut aussi comme un traitement de choix de la morphinomanie car les morphinomanes la substituaient rapidement à la morphine. Commercialisée initialement par la firme allemande Bayer, elle bénéficia d'une importante publicité et resta en vente libre, même après la mise sous contrôle de l'opium et de la morphine, alors que son caractère hautement toxicomanogène était déjà reconnu. 
Dans les années 1920, K.K. Chen, un chercheur de la firme américaine Lily, constata l’action bronchodilatatrice d’un extrait d’Ephedra vulgaris, une plante originaire de Chine connue depuis des temps immémoriaux pour ses propriétés stimulantes. Il isola alors l’alcaloïde responsable qu’il appela éphédrine et constata que sa structure chimique était proche de celle de l’adrénaline. Cependant, contrairement à cette dernière, l’éphédrine restait active après une administration orale ce qui en rendait l’utilisation aisée. La plante étant rare, on chercha une méthode de synthèse et, en 1927, Gordon Alles, un chercheur de l'université de Californie à Los Angeles, réussit la synthèse chimique d’un dérivé de l’éphédrine qu’il appela amphétamine. Outre son action bronchodilatatrice, l’amphétamine présente de puissants effets psychostimulants, euphorisants et anorexigènes. Elle fut commercialisée librement sous une forme volatile permettant de l’administrer aux asthmatiques par inhalation et rapidement détournée de son usage thérapeutique. Sur le modèle de cette première drogue de synthèse, de nouvelles molécules inconnues dans la nature furent dès lors synthétisées. Des alcaloïdes hallucinogènes comme la mescaline et l’harmine isolés dès la fin du dix neuvième siècle furent également obtenus par synthèse entre les années 1910 et 1920. La MDMA, une méthoxyamphétamine plus connue aujourd’hui sous le nom d’ecstasy, fut synthétisée pour la première fois en 1912 par les laboratoires Merck qui en déposèrent le brevet mais ne lui trouvèrent pas d’applications. Il en avait été de même pour la MDA, une autre méthoxyamphétamine, synthétisée en 1910. Toutefois, ces drogues de synthèse ne détrônèrent pas la cocaïne, la morphine et l’héroïne dont l’usage se répandit largement entre les deux guerres mondiales. C’est seulement dans les années 1960-1970 que MDA et MDMA seront « redécouvertes » et produites clandestinement à grande échelle comme bien d'autres drogues de synthèse. Au cours de la seconde guerre mondiale, les armées firent un usage considérable de stimulants. Les pilotes anglais, notamment, doivent aux amphétamines d’avoir pu tenir jour et nuit lors de la bataille d’Angleterre. Après la guerre, l’usage des amphétamines se répandit largement, en particulier au Japon et aux États-Unis qui disposaient de stocks très importants. 
À la même époque, les chercheurs finirent par identifier les quelques alcaloïdes encore inconnus et mirent au point leur synthèse. L’ergot, champignon parasite qui se développe sur les céréales dans certaines conditions climatiques, provoqua pendant des siècles des épidémies d’ergotisme alors appelé « Mal des ardents » ou « Feu de Saint Antoine » marquées par la gangrène des extrémités et des crises de délire hallucinatoire dont on ignorait la cause. Il fut utilisé dès le seizième siècle pour accélérer l’accouchement mais son rôle dans l’ergotisme ne fut compris qu’au dix-huitième siècle. Les alcaloïdes de l’ergot, notamment l’ergotamine isolée en 1918, sont à l’origine d’importantes classes de médicaments encore très utilisés aujourd’hui mais ils sont aussi à l’origine du LSD. Le LSD est l’hallucinogène le plus actif que l’on connaisse puisqu’il agit chez l’homme à des doses de quelques dizaines de microgrammes alors que la psilocybine agit à des doses 100 fois plus élevées et la mescaline à des doses 3 000 fois plus élevées. Il fut synthétisé pour la première fois par Albert Hofmann (1906-) des laboratoires Sandoz à Bâle en 1943 mais ne fut révélé publiquement qu'après la guerre. De nombreuses tentatives d'utilisation d'hallucinogènes en psychiatrie mais aussi à des fins militaires furent menées ensuite sans grand succès jusqu'à leur interdiction dans les années 60.
Le principe actif du cannabis fut caractérisé seulement en 1964 et se révéla atypique à bien des égards. Contrairement aux autres drogues naturelles, le chanvre ne contient pas d’alcaloïdes mais de nombreux dérivés terpéniques, les cannabinoïdes, dont le plus actif est le tétrahydrocannabinol (THC).

Les mécanismes d'action des drogues
Jusqu’au début du vingtième siècle, l’ignorance des mécanismes de communication cellulaire interdisait la compréhension des mécanismes d’action des drogues sur le système nerveux. En 1920, le biologiste autrichien Otto Loewi (1873-1961) montra que les nerfs cardiaques agissent sur le cœur en libérant des substances chimiques, apportant la preuve d’une transmission chimique des messages nerveux à travers les synapses. Il reçut le prix Nobel de médecine et de physiologie en 1936 conjointement avec sir Henri Dale (1875-1968), découvreur du neurotransmetteur acétylcholine. Les découvertes d’autres neurotransmetteurs se multiplièrent avec l’adrénaline (1936), la noradrénaline (1940), le GABA (1952), la sérotonine (1953), la dopamine (1958), le glutamate (1959), etc. On comprit que les neurotransmetteurs agissent en se liant à des récepteurs que l’on put identifier en utilisant des alcaloïdes agonistes ou antagonistes des neurotransmetteurs. Ainsi, la nicotine, l’atropine, la muscarine et le curare permettent de caractériser les récepteurs cholinergiques. L’utilisation en recherche pharmacologique des drogues utilisées par l’homme depuis des temps immémoriaux, puis de substances synthétiques à haute affinité pour les récepteurs se révéla ainsi un outil de choix pour explorer le fonctionnement du cerveau. On découvrit que les drogues agissent toutes en interférant avec un ou plusieurs des mécanismes normaux de la transmission synaptique : libération du transmetteur, liaison au récepteur, dégradation, recapture, etc. 
En 1973, l’étude de la liaison d’opiacés marqués à des membranes cérébrales permit à plusieurs chercheurs (Terenius en Suède, Snyder et Simon aux USA) de mettre en évidence des récepteurs spécifiques ce qui conduisit à la découverte d’une nouvelle classe de neuromédiateurs, les opioïdes endogènes. En effet, la morphine n’existant pas chez les animaux, il devait exister des substances endogènes, des endorphines, capable de se lier aux récepteurs des opiacés. En 1975 Hughes et Kosterlitz identifièrent dans le cerveau de porc les premières endorphines, deux neuropeptides endogènes qu'ils baptisèrent enképhalines, capables de se lier aux récepteurs des opiacés. L'année suivante, Roques montrait les analogies de structure spatiale des morphiniques et des enképhalines expliquant leur capacité à se lier aux mêmes récepteurs en dépit de leur constitution chimique très différente. 
Alors qu’entre 1925 et 1975 on avait identifié une dizaine de neurotransmetteurs, uniquement des petites molécules, une cinquantaine de neuropeptides furent découverts entre 1975 et 1984 et l’on en connaît aujourd’hui une centaine. Le même type de méthode permit de comprendre le mode d’action du cannabis. Un premier récepteur des cannabinoïdes fut identifié en 1988 et un second en 1993. En 1992, R. Mechoulam, qui le premier avait caractérisé le THC en 1964, identifia l’anandamide, un lipide endogène qui se lie aux récepteurs des cannabinoïdes. Quelques autres subtances endogènes de la même famille furent découvertes ensuite.
Aujourd’hui, on connaît sans doute la plupart des neurotransmetteurs et on a identifié pour chacun d’eux plusieurs familles de récepteurs comportant souvent différents sous types que l’on a le plus souvent clonés. Toutefois, si le mode d’action de la plupart des drogues sur les neurones individuels commence à être bien connu, notamment les interactions des drogues avec les récepteurs et avec les systèmes enzymatiques des neurones, il n’en est pas de même du fonctionnement des groupes de neurones et des mécanismes neurobiologiques qui pourraient expliquer les toxicomanies. Ainsi, si toutes les drogues modifient l’activité du système de récompense du cerveau, ensemble de circuits neuronaux à dopamine, elles le font par des voies variées et on ignore toujours les liens éventuels entre ces circuits et les mécanismes de la dépendance.



EXPÉRIENCE 

L'ACTION DE L'ALCOOL SUR LES MEMBRANES CELLULAIRES
La plupart des drogues interfèrent directement avec les systèmes de neurotransmission du cerveau et l'alcool ne fait pas exception. Il agit notamment sur des récepteurs du GABA, du glutamate, de la sérotonine et de l'acétylcholine. En outre, l'alcool désorganise les membranes cellulaires car les phospholipides qui en constituent la trame sont solubles dans l'alcool. C'est cette propriété que nous allons explorer.

Matériel
Une carotte, alcool à brûler ou alcool absolu (en pharmacie), trois pots de yaourt, film aluminium ou film étirable, une seringue jetable 10 mL ou tout autre instrument pour mesurer un volume de liquide, essuie-tout.

Comment procéder ?
Préparer des dilutions de l’alcool dans l’eau dans trois pots de yaourts (on peut utiliser davantage de pots pour examiner davantage de dilutions) : dans le premier pot, mettre 20 mL d’alcool et 20 mL d’eau (dilution 1/2) ; dans le second, 10 mL d’alcool et 30 mL d’eau (dilution 1/4) ; dans le troisième, 5 mL d’alcool et 35 mL d’eau (dilution 1/8).
Éplucher la carotte et la couper en tranches d’épaisseur égale à environ 2 à 3 mm. 
Rincer brièvement les tranches sous l'eau et les essorer avec un essui-tout.
Placer 5 tranches de même diamètre dans chaque pot de façon à ca que le liquide les recouvre entièrement et recouvrir de film d’aluminium ou de film étirable pour éviter l’évaporation. 
Laisser reposer quelques heures puis examiner la couleur de l’alcool.

Résultats
L’alcool présente une couleur orange due aux pigments (carotène) contenus dans les cellules de carotte. La coloration est d’autant plus orange que la concentration d’alcool est plus élevée. 


Action de trois dilutions d'alcool (1/2, 1/4, 1/8) sur des tranches de carottes

Que s'est-il passé ?
La membrane des cellules de carotte est d’autant plus désorganisée que la concentration en alcool est plus élevée et la fuite des pigments hors des cellules est d’autant plus importante qu’il y a plus de membranes désorganisées. L'intensité de la coloration traduit donc l'action toxique croissante sur les membranes en fonction de la concentration.
NB Si on dispose d’un instrument de mesure (colorimètre, spectrophotomètre), il est possible de mener une étude quantitative.

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